Внутриклеточная передача гормонального сигнала инсулина

Инсулин — самый молодой гормон

Строение

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух пептидных цепей А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), связанных между собой дисульфидными мостиками. Всего в зрелом инсулине человека присутствует 51 аминокислота и его молекулярная масса равна 5,7 кДа.

Синтез

Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для «созревания» гормона . По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn 2+ .

Схема синтеза инсулина

Регуляция синтеза и секреции

Секреция инсулина происходит постоянно, и около 50% инсулина, высвобождаемого из β-клеток, никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

  • первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,
  • вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1. После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),
2. Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,
3. В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,
4. Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K + -каналов, что приводит к деполяризации мембраны,
5. Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca 2+ -каналов и притоку ионов Ca 2+ в клетку,
6. Поступающие ионы Ca 2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),
7. Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca 2+ -каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca 2+ в цитозоле,
8. Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca 2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,
9. Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn 2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

Схема внутриклеточной регуляции секреции инсулина при участии глюкозы

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция .

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы.

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию. Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α2-адренорецепторов. С другой стороны, стимуляция β2-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

Мишени

Рецепторы инсулина находятся практически на всех клетках организма, кроме нервных, но в разном количестве. Нервные клетки не имеют рецепторов к инсулину, т.к. последний просто не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки — субстраты инсулинового рецептора. Дальнейшее развитие событий обусловлено двумя направлениями: MAP-киназный путь и ФИ-3-киназный механизмы действия (подробно).

При активации фосфатидилинозитол-3-киназного механизма результатом являются быстрые эффекты – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности «метаболических» ферментов – ТАГ-липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы, киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

При реализации MAP-киназного механизма (англ. MAPmitogen-activated protein) регулируются медленные эффекты – пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Два механизма действия инсулина

Скорость эффектов действия инсулина

Биологические эффекты инсулина подразделяются по скорости развития:

Очень быстрые эффекты (секунды)

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортов :

1. Активации Na + /K + -АТФазы , что вызывает выход ионов Na + и вход в клетку ионов K + , что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2. Активация Na + /H + -обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H + в обмен на ионы Na + . Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3. Угнетение мембранной Ca 2+ -АТФазы приводит к задержке ионов Ca 2+ в цитозоле клетки.

4. Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-50 раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты (минуты)

Быстрые эффекты заключаются в изменении скоростей фосфорилирования и дефосфорилирования метаболических ферментов и регуляторных белков.

Печень
  • торможение эффектов адреналина и глюкагона (фосфодиэстераза),
  • ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),
  • формирование ЛПОНП,
  • повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),
Мышцы
  • торможение эффектов адреналина (фосфодиэстераза),
  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),
  • стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • превращение пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),
  • усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,
  • стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).
Жировая ткань
  • стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
  • активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),
  • активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),
  • усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),
  • создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1. Индукция синтеза ферментов в печени

  • глюкокиназы и пируваткиназы ( гликолиз ),
  • АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы ( синтез жирных кислот ),
  • глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( пентозофосфатный путь ),

2. Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3. Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы ( глюконеогенез ).

4. Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Очень медленные эффекты реализуют митогенез и размножение клеток. Например, к этим эффектам относится

1. Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2. Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3. Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Инактивация инсулина

Удаление инсулина из циркуляции происходит после его связывания с рецептором и последующей интернализации (эндоцитоза) гормон-рецепторного комплекса, в основном в печени и мышцах. После поглощения комплекс разрушается и белковые молекулы лизируются до свободных аминокислот. В печени захватывается и разрушается до 50% инсулина при первом прохождении крови, оттекающей от поджелудочной железы. В почках инсулин фильтруется в первичную мочу и, после реабсорбции в проксимальных канальцах, разрушается.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Источник статьи: http://biokhimija.ru/gormony/insulin.html

Путь передачи сигнала инсулина — Insulin signal transduction pathway

Путь трансдукции инсулина — это биохимический путь, посредством которого инсулин увеличивает поглощение глюкозы жировыми и мышечными клетками и снижает синтез глюкозы в печени и, следовательно, участвует в поддержании гомеостаза глюкозы . На этот путь также влияют состояния питания и голодания, уровни стресса и множество других гормонов.

Когда углеводы потребляются, перевариваются и всасываются, поджелудочная железа ощущает последующее повышение концентрации глюкозы в крови и высвобождает инсулин, чтобы способствовать поглощению глюкозы из кровотока. Когда инсулин связывается с рецептором инсулина , это приводит к каскаду клеточных процессов, которые способствуют использованию или, в некоторых случаях, хранению глюкозы в клетке. Эффекты инсулина различаются в зависимости от вовлеченной ткани, например, инсулин играет наиболее важную роль в усвоении глюкозы мышечной и жировой тканью.

Этот путь передачи сигнала инсулина состоит из триггерных механизмов (например, механизмов аутофосфорилирования ), которые служат сигналами по всей клетке. В организме также есть противодействующий механизм, останавливающий секрецию инсулина сверх определенного предела. А именно, этими контррегулирующими механизмами являются глюкагон и адреналин. Процесс регуляции уровня глюкозы в крови (также известный как гомеостаз глюкозы) также проявляет колебательное поведение.

С точки зрения патологии, эта тема имеет решающее значение для понимания некоторых нарушений в организме, таких как диабет , гипергликемия и гипогликемия .

Содержание

  • 1 Путь трансдукции
    • 1.1 Биосинтез и транскрипция инсулина
    • 1.2 Секреция инсулина
    • 1.3 Жирные кислоты и секреция инсулина
    • 1.4 Гормональная регуляция секреции инсулина
    • 1.5 Действие на клетку
    • 1.6 Регулирование сигнала рецептора инсулина
  • 2 Механизмы обратной связи
    • 2.1 Положительный
    • 2.2 Отрицательный
  • 3 Спусковой механизм
  • 4 Счетчик механизма
    • 4.1 Функция глюкагона
  • 5 Колебательное поведение
  • 6 Ссылки

Путь трансдукции

Функционирование пути передачи сигнала основано на внеклеточной передаче сигналов, которая, в свою очередь, создает ответ, который вызывает другие последующие ответы, тем самым создавая цепную реакцию или каскад. Во время передачи сигналов клетка использует каждый ответ для достижения некоторой цели на этом пути. Механизм секреции инсулина является типичным примером механизма пути передачи сигнала.

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в регионе, называемом островками Лангерганса . На островках Лангерганса есть бета-клетки , которые отвечают за производство и хранение инсулина. Инсулин секретируется как ответный механизм, противодействующий увеличению избыточного количества глюкозы в крови.

Глюкоза в организме увеличивается после приема пищи. Это в первую очередь связано с потреблением углеводов, но с гораздо меньшим потреблением белка ( [1] ) ( [2] ). В зависимости от типа ткани глюкоза попадает в клетку посредством облегченной диффузии или активного транспорта. В мышечной и жировой ткани глюкоза попадает через рецепторы GLUT 4 посредством облегченной диффузии ( [3] ). В мозг, сетчатку, почки, эритроциты, плаценту и многие другие органы глюкоза поступает с использованием GLUT 1 и GLUT 3. В бета-клетках поджелудочной железы и в клетки печени глюкоза поступает через рецепторы GLUT 2 (процесс описан ниже).

Биосинтез и транскрипция инсулина

Биосинтез инсулина регулируется транскрипционным и трансляционным уровнями. Β-клетки способствуют транскрипции своих белков в ответ на питательные вещества. Воздействие глюкозы на островки Лангерганса крысы в ​​течение 1 часа способно значительно повысить внутриклеточные уровни проинсулина. Было отмечено, что мРНК проинсулина оставалась стабильной. Это говорит о том, что острая реакция синтеза инсулина на глюкозу не зависит от синтеза мРНК в первые 45 минут, потому что блокирование транскрипции замедляет накопление инсулина в течение этого времени. PTBP, также называемые белками, связывающими полипиримидиновый тракт, представляют собой белки, которые регулируют трансляцию мРНК. Они увеличивают жизнеспособность мРНК и провоцируют инициацию трансляции. PTBP1 обеспечивает активацию гена инсулина и мРНК белка гранул инсулина глюкозой.

Ниже объясняются два аспекта процесса пути трансдукции: секреция инсулина и действие инсулина на клетку.

Секреция инсулина

Глюкоза, которая попадает в кровоток после приема пищи, также попадает в бета-клетки островков Лангерганса в поджелудочной железе. Глюкоза диффундирует в бета-клетку, чему способствует везикула GLUT-2 . Внутри бета-клетки происходит следующий процесс:

Глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат (G6P) через глюкокиназу, а затем G6P окисляется с образованием АТФ . Этот процесс подавляет АТФ-чувствительные ионные каналы калия клетки, в результате чего ионный канал калия закрывается и больше не функционирует. Закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов вызывает деполяризацию клеточной мембраны, в результате чего клеточная мембрана растягивается, что приводит к открытию потенциалозависимого кальциевого канала на мембране, вызывая приток ионов Ca2 +. Этот приток затем стимулирует слияние везикул инсулина с клеточной мембраной и секрецию инсулина во внеклеточную жидкость вне бета-клетки; таким образом заставляя его попасть в кровоток. [Также показано на рисунке 1.1.1].

Есть 3 подсемейства каналов Ca + 2; Ca + 2 канала L-типа, Ca + 2 канала не L-типа (включая R-тип) и Ca + 2 канала T-типа. Есть две фазы секреции инсулина: первая фаза включает Са + 2-каналы L-типа, а вторая фаза включает Са + 2-каналы R-типа. Приток Са + 2, создаваемый Са + 2-каналами R-типа, недостаточен для того, чтобы вызвать экзоцитоз инсулина, однако он увеличивает мобилизацию везикул по направлению к клеточной мембране.

Жирные кислоты и секреция инсулина

Жирные кислоты также влияют на секрецию инсулина. При диабете 2 типа жирные кислоты способны усиливать высвобождение инсулина, чтобы компенсировать потребность в инсулине. Было обнаружено, что β-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы свободных жирных кислот, через которые жирные кислоты могут влиять на функцию β-клеток. Длинноцепочечный ацил-КоА и DAG — это метаболиты, образующиеся в результате внутриклеточного метаболизма жирных кислот. Длинноцепочечный ацил-КоА обладает способностью ацилировать белки, которые необходимы для слияния гранул инсулина. С другой стороны, DAG активирует PKC, которая участвует в секреции инсулина.

Гормональная регуляция секреции инсулина

Некоторые гормоны могут влиять на секрецию инсулина. Эстроген коррелирует с увеличением секреции инсулина за счет деполяризации мембраны β-клеток и увеличения поступления Са + 2. Напротив, известно, что гормон роста снижает уровень инсулина в сыворотке крови, способствуя выработке инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I). IGF-I, в свою очередь, подавляет секрецию инсулина.

Действие на клетку

После того, как инсулин попадает в кровоток, он связывается с гликопротеиновым рецептором, охватывающим мембраны. Этот гликопротеин встроен в клеточную мембрану и имеет внеклеточный рецепторный домен, состоящий из двух α-субъединиц, и внутриклеточный каталитический домен, состоящий из двух β-субъединиц. Α-субъединицы действуют как рецепторы инсулина, а молекула инсулина действует как лиганд . Вместе они образуют комплекс рецептор-лиганд.

Связывание инсулина с α-субъединицей приводит к конформационному изменению мембраносвязанного гликопротеина, который активирует домены тирозинкиназы на каждой β-субъединице. Активность тирозинкиназы вызывает автофосфорилирование нескольких остатков тирозина в β-субъединице. Фосфорилирование 3 остатков тирозина необходимо для усиления киназной активности.

Как только тирозинкиназа активируется в рецепторе инсулина, она запускает активацию стыковочных белков, также называемых IRS (1-4), которые важны в сигнальном пути, а затем активацию PI-3k

Два фермента, активируемые митогеном, протеинкиназа (MAP-киназа) и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3K, фосфоинозитид-3-киназа ) ответственны за экспрессию митогенного и метаболического действия инсулина соответственно.

Активация MAP-киназы приводит к завершению митогенных функций, таких как рост клеток и экспрессия генов.

Активация PI-3K приводит к важнейшим метаболическим функциям, таким как синтез липидов, белков и гликогена. Это также приводит к выживанию клеток и их пролиферации. Наиболее важно то, что путь PI-3K отвечает за распределение глюкозы для важных функций клеток. Активация PI-3K приводит к активации PKB (AKT), которая вызывает воздействие инсулина на печень. Например, подавление синтеза глюкозы в печени и активация синтеза гликогена. Следовательно, PKB играет решающую роль в связывании переносчика глюкозы (GLUT4) с сигнальным путем инсулина. Активированный GLUT4 переместится на клеточную мембрану и будет способствовать транспортировке глюкозы во внутриклеточную среду.

Таким образом, роль инсулина — это скорее промотор для использования глюкозы в клетках, чем нейтрализация или противодействие ей.

Регулирование сигнала рецептора инсулина

PI-3K является одним из важных компонентов в регуляции сигнального пути инсулина. Он поддерживает чувствительность к инсулину в печени. PI-3K состоит из регуляторной субъединицы (P85) и каталитической субъединицы (P110). P85 регулирует активацию фермента PI-3K. В гетеродимере PI-3K (P85-p110) P85 отвечает за активность PI-3K, связываясь с сайтом связывания на субстратах рецептора инсулина (IRS). Было отмечено, что увеличение P85a (изоформы P85) приводит к конкуренции между более поздним и комплексом P85-P110 за сайт связывания IRS, снижая активность PI-3k и приводя к инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность также относится к диабету 2 типа. Также было отмечено, что повышенное фосфорилирование серина IRS участвует в резистентности к инсулину, снижая их способность привлекать PI3K. Фосфорилирование серина также может приводить к деградации IRS-1.

Механизмы обратной связи

Передача сигнала — это механизм, при котором клетка реагирует на сигнал из окружающей среды, активируя несколько белков и ферментов, которые будут давать ответ на сигнал. Обратная связь механизм может включать в себя положительные и отрицательные обратные связи. При отрицательной обратной связи путь ингибируется, а конечный результат пути трансдукции снижается или ограничивается. При положительной обратной связи путь трансдукции продвигается и стимулируется для производства большего количества продуктов.

Положительный

Секреция инсулина по-разному приводит к положительной обратной связи. Во-первых, инсулин увеличивает захват глюкозы из крови за счет транслокации и экзоцитоза везикул хранения GLUT4 в мышечных и жировых клетках. Во-вторых, он способствует превращению глюкозы в триглицериды в клетках печени, жира и мышц. Наконец, клетка будет увеличивать скорость гликолиза внутри самой клетки, чтобы расщепить глюкозу в клетке на другие компоненты для целей роста ткани.

Примером механизма положительной обратной связи в пути трансдукции инсулина является активация некоторых ферментов, которые ингибируют другие ферменты от замедления или остановки пути трансдукции инсулина, что приводит к улучшенному потреблению глюкозы.

Один из этих путей включает фермент PI (3) K ( фосфоинозитид-3-киназу ). Этот путь отвечает за активацию гликогена, синтеза липидов и белков и специфической экспрессии генов некоторых белков, которые помогают усваивать глюкозу. Этот путь контролируют различные ферменты. Некоторые из этих ферментов сужают путь, вызывая отрицательную обратную связь, как путь GSK-3 . Другие ферменты, такие как ферменты AKT и P70, будут продвигать этот путь вперед, вызывая положительную обратную связь . Когда инсулин связывается со своим рецептором, он активирует синтез гликогена, ингибируя ферменты, замедляющие путь PI (3) K, такие как фермент PKA. В то же время он будет способствовать функционированию ферментов, обеспечивающих положительную обратную связь для этого пути, таких как ферменты AKT и P70. Инактивация ферментов, которые останавливают реакцию, и активация ферментов, обеспечивающих положительную обратную связь, увеличит синтез гликогена, липидов и белков и будет способствовать потреблению глюкозы.

Отрицательный

Когда инсулин связывается с рецептором клетки, это приводит к отрицательной обратной связи, ограничивая или прекращая некоторые другие действия в клетке. Он подавляет высвобождение и производство глюкозы клетками, что играет важную роль в снижении уровня глюкозы в крови. Инсулин также будет ингибировать распад гликогена на глюкозу, подавляя экспрессию ферментов, которые катализируют разложение гликогена .

Примером отрицательной обратной связи является замедление или прекращение приема глюкозы после того, как этот путь был активирован. Отрицательная обратная связь проявляется в пути передачи сигнала инсулина за счет ограничения фосфорилирования стимулированного инсулином тирозина. Фермент, который деактивирует или фосфорилирует стимулированный инсулином тирозин, называется тирозинфосфатазами (PTPases). При активации этот фермент обеспечивает отрицательную обратную связь, катализируя дефосфорилирование рецепторов инсулина. Дефосфорилирование рецептора инсулина замедляет потребление глюкозы за счет ингибирования активации (фосфорилирования) белков, ответственных за дальнейшие этапы пути трансдукции инсулина.

Спусковой механизм

Инсулин синтезируется и секретируется в бета-клетках островков Лангерганса. Как только инсулин синтезируется, бета-клетки готовы высвободить его в двух разных фазах. Что касается первой фазы, высвобождение инсулина запускается быстро, когда уровень глюкозы в крови повышается. Вторая фаза — это медленное высвобождение новообразованных пузырьков, которые запускаются независимо от уровня сахара в крови. Глюкоза проникает в бета-клетки и проходит гликолиз с образованием АТФ, который в конечном итоге вызывает деполяризацию мембраны бета-клеток (как описано в разделе « Секреция инсулина » этой статьи). Процесс деполяризации вызывает открытие контролируемых напряжением кальциевых каналов (Ca2 +), позволяя кальцию течь в клетки. Повышенный уровень кальция активирует фосфолипазу С, которая расщепляет фосфолипидный фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат на инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 связывается с рецепторными белками в мембране эндоплазматического ретикулума (ER). Это высвобождает (Ca2 +) из ER через каналы, закрытые IP3, и еще больше повышает концентрацию кальция в клетках. Приток ионов Ca2 + вызывает секрецию инсулина, хранящегося в везикулах, через клеточную мембрану. Процесс секреции инсулина является примером запускающего механизма пути передачи сигнала, поскольку инсулин секретируется после того, как глюкоза попадает в бета-клетку, и запускает несколько других процессов в цепной реакции.

Механизм счетчика

Функция глюкагона

В то время как инсулин секретируется поджелудочной железой для снижения уровня глюкозы в крови, секретируется глюкагон для повышения уровня глюкозы в крови. Вот почему глюкагон на протяжении десятилетий был известен как противорегулирующий гормон. Когда уровень глюкозы в крови низкий, поджелудочная железа выделяет глюкагон, который, в свою очередь, заставляет печень превращать накопленные полимеры гликогена в мономеры глюкозы, которые затем попадают в кровь. Этот процесс называется гликогенолизом. Клетки печени или гепатоциты имеют рецепторы глюкагона, которые позволяют глюкагону прикрепляться к ним и, таким образом, стимулировать гликогенолиз. В отличие от инсулина, который продуцируется β-клетками поджелудочной железы, глюкагон продуцируется α-клетками поджелудочной железы. Также известно, что повышение уровня инсулина подавляет секрецию глюкагона, а снижение уровня инсулина, наряду с низким уровнем глюкозы, стимулирует секрецию глюкагона.

Колебательное поведение

Когда уровень глюкозы в крови слишком низкий, поджелудочная железа получает сигнал о высвобождении глюкагона, который, по сути, имеет противоположный эффект инсулина и, следовательно, препятствует снижению уровня глюкозы в крови. Глюкагон доставляется непосредственно в печень, где он соединяется с рецепторами глюкагона на мембранах клеток печени, сигнализируя о преобразовании гликогена, уже хранящегося в клетках печени, в глюкозу. Этот процесс называется гликогенолизом .

И наоборот, когда уровень глюкозы в крови слишком высок, поджелудочная железа получает сигнал о высвобождении инсулина. Инсулин доставляется в печень и другие ткани по всему телу (например, мышцы, жировую ткань). Когда инсулин вводится в печень, он соединяется с уже имеющимися рецепторами инсулина, то есть с рецептором тирозинкиназы. Эти рецепторы имеют две альфа-субъединицы (внеклеточные) и две бета-субъединицы (межклеточные), которые связаны через клеточную мембрану дисульфидными связями. Когда инсулин связывается с этими альфа-субъединицами, «транспорт глюкозы 4» (GLUT4) высвобождается и переносится на клеточную мембрану для регулирования транспорта глюкозы в клетку и из клетки. С высвобождением GLUT4 количество глюкозы в клетках увеличивается, и, следовательно, концентрация глюкозы в крови может снижаться. Другими словами, это увеличивает использование глюкозы, уже присутствующей в печени. Это показано на соседнем изображении. По мере увеличения глюкозы увеличивается выработка инсулина, что, таким образом, увеличивает использование глюкозы, которая эффективно поддерживает уровни глюкозы и создает колебательное поведение.

Источник статьи: http://ru.qaz.wiki/wiki/Insulin_signal_transduction_pathway

bezinsulina